依维莫司 Everolimus 飞尼妥

依维莫司适用于治疗以下患者: 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。 不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者。 需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解(即SEGA肿瘤体积的缩小)来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能 否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

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【药品名称】

通用名称:依维莫司片

英文名称:Everolimus Tablets

商品名称:飞尼妥

成份:本品主要成份为依维莫司。

适应症:

依维莫司适用于治疗以下患者:

既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者。

需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解(即SEGA肿瘤体积的缩小)来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能 否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

用法用量:应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。

晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤

推荐剂量

本品的推荐剂量为10mg每日一次。

本品每日一次口服给药,在每天同一时间服用,可与食物同服或不与食物同时服用(参 见【药代动力学】)。

用一杯水整片送服本品片剂,不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者,用药前将本 品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解(大约需要7分钟)后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用,以确保服用了完整剂量。

只要存在临床获益就应持续治疗,或使用至出现不能耐受的毒性反应时。

剂量调整

不良反应的处理

处理严重和/或不可耐受的不良反应时,可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。 如需要减少剂量,推荐剂量大约为之前给药剂量的一半(参见【注意事项】)。如果剂量减 至最低可用片剂规格以下时,应考虑每隔一日给药一次。

表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议,同时作出了 常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。

a严重程度分级:1级=轻微症状;2级=中度症状;4级=威胁生命的症状。

b如果需要下调剂量,建议剂量是之前所给剂量的大约50%

c日常生活(ADL)

d在处理口腔炎时避免使用含有过氧化氢、碘、百里香衍生物的产品,因为这些成份可能会使口腔溃疡恶化。

肾功能受损

在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露,在肾 功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量(参见【药代动力学】)。

肝功能受损

肝功能受损会使依维莫司暴露量增加(参见【注意事项】)。按如下方式进行给药调整:

  • 轻度肝功能受损(Child-Pugh A级):推荐剂量为7.5mg/日;如果不能很好地耐受, 可将剂量降至5mg/日。
  • 中度肝功能受损(Child-Pugh B级):推荐剂量是5mg/日;如果不能很好地耐受, 可将剂量降至2.5mg/日。
  • 重度肝功能受损(Child-Pugh C级):如果预期的获益高于风险,可以采用2.5mg/日 一次,但不得超过这一剂量。

治疗过程中,如果患者的肝功能(Child-Pugh分级)状态发生变化,应调整剂量。

CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂

避免应用CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、

沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑)(参见【注意事项】和 【药物相互作用】)。

当与CYP3A4和/或PgP中效抑制剂(如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、 维拉帕米、地尔硫卓)合并用药时应谨慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂, 可将本品剂量降至2.5mg/日。预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积(AUC)调整到 不用抑制剂时的AUC范围内。可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从2.5mg增至5mg。如果 停用中效抑制剂,在本品剂量增加前应该允许有约2-3天的洗脱期。如果停用中效抑制剂,本 品剂量应该恢复到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平。

在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。

CYP3A4强效诱导剂

避免合并使用强效CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀 和苯巴比妥)。如患者需要合并使用强效CYP3A4诱导剂,应考虑将本品以5mg剂量递增,从 10mg每日一次增至20mg每日一次。根据药代动力学数据,预期增量后的本品剂量可以使AUC 调整到未用诱导剂时的AUC范围内。然而,尚没有在使用强效CYP3A4诱导剂患者中调整给药 剂量的临床数据。如果停止服用强效诱导剂,本品剂量应恢复至服用强效CYP3A4诱导剂之前 的剂量(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。

圣约翰草(金丝桃)可非预期地降低依维莫司暴露量,应避免使用。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤

推荐剂量

推荐起始剂量为4.5mg/m2每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星 形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。

剂量按体表面积(BSA,m2)个体化,体表面积的计算采用Dubois公式,其中体重(W) 的单位是千克,身高(H)的单位是厘米:

BSA= (W0.425×H0.725)×0.007184

对于重度肝功能受损(Child-Pugh C级)或需要同时使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂的 患者,推荐起始剂量为2.5mg/m2每日一次(参见【用法用量】“剂量调整”)。对于需要同 时使用强效CPY3A4诱导剂的患者,推荐起始剂量为9mg/m2每日一次(参见【用法用量】“剂 量调整”)。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。

通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量(参见【用法用量】“治疗药物监测”)。必 要时可以间隔2周后调整剂量以达到谷浓度5?15ng/ml (参见【用法用量】“剂量调整”和“治 疗药物监测”)。

持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尚不清楚治疗的最佳持续时间。

治疗药物监测

对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能,在治疗期间的治疗药 物监测中应使用相同的分析方法和实验室。

应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或 抑制剂后、或肝功能改变后的大约2周,评估谷浓度。达到稳定剂量后,在治疗期间,对于体 表面积改变的患者应每3-6个月监测一次谷浓度,对于体表面积稳定的患者应每6-12个月监 测一次谷浓度。

调整剂量以使谷浓度达到5-15ng/ml。

  • 如果谷浓度低于5ng/ml,按2.5mg的幅度增加日剂量。
  • 如果谷浓度大于15ng/ml,按2.5mg的幅度降低日剂量。
  • 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量,则应每隔一日给药一次。

剂量调整

不良反应的处理

如果发生严重和/或不可耐受的不良反应,需要减少剂量和/或暂停本品治疗(参见【注 意事项】)。将本品剂量降低大约50%。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量, 则应每隔一日给药一次(参见表1)。

肾功能受损

在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露,在肾 功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量(参见【药代动力学】)。

肝功能受损

  • 对于重度肝功能受损(Child-Pugh C级)的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者,本品的起 始剂量需降低大约50% (参见【用法用量】“推荐剂量”)。对于轻度(Child-Pugh A级) 或中度(Child-PughB级)肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者,可能无需调整 推荐起始剂量,但是后续给药应基于治疗药物监测。
  • 应在治疗开始后、剂量改变后、或肝功能改变后的大约2周,评估依维莫司谷浓度(参 见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。

CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂

使用本品的患者,需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂(例如,酮康唑、伊曲康唑、克拉 霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立 康唑)(参见【注意事项】“药物相互作用”和【药物相互作用】“可升高依维莫司血药浓 度的药物”)。

对于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂(例如,氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红 霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓)的患者:

  • 将本品剂量降低大约50%。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量,则应每隔 一日给药一次(参见【用法用量】“推荐剂量”)。
  • 应在降低剂量后的大约2周,评估依维莫司谷浓度(参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。
  • 在停用中效抑制剂2-3天后,本品剂量应恢复到开始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂 之前的剂量水平,并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度(参见【用法用量】“推荐剂 量”和“治疗药物监测”)。

避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的食物或营养补充剂(如西柚、西柚汁)。

CYP3A4强效诱导剂

如果有替代治疗可用,应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福 平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥)(参见【注意事项】“药物相互作用”及【药物相互 作用】“可降低依维莫司血药浓度的药物”)。对于需要使用强效CYP3A4诱导剂的患者:

  • 将本品剂量加倍(参见【用法用量】“推荐剂量”)。
  • 应在剂量加倍后的大约2周,评估依维莫司谷浓度,必要时调整剂量,使谷浓度维持在 5-15ng/ml (参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。
  • 在停用强效诱导剂后,本品的剂量应恢复到开始使用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量水 平,并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度(参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗 药物监测”)。

避免食用已知会诱导细胞色素P450活性的食物或营养补充剂(如圣约翰草[金丝桃])。

不良反应:

在说明书的另一章节中更详细地讨论了下列严重不良反应(参见【注意事项】):

  • 非感染性肺炎(参见【注意事项】)。
  • 感染(参见【注意事项】)。
  • 口腔溃疡(参见【注意事项】)。
  • 肾功能衰竭(参见【注意事项】)。

因各项临床试验的执行背景差异很大,所以观测到的不良反应发生率不能直接与其它试 验中的发生率进行比较,并且可能不能反映出临床实践中观察到的发生率。

禁忌:
对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。在使用依维莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于:过敏、呼吸困难、潮 红、胸痛或血管性水肿(例如,伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。
  注意事项:

非感染性肺炎

非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括本品)的类效应。在临床试验中,本品治疗患者 中有19%的患者报告非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准(CTC) 3级和4级的非感染性肺 炎发生率分别为4.0%和0.2% (参见【不良反应】)。曾观察到个例死亡。

有非特异性呼吸系统体征和症状(如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难)的患者并经相 应检查排除了感染、肿瘤和其它原因,应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任 何新出现的或加重的呼吸道症状。

放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少(或没有)症状时,可继续本品治疗无 需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。

如果为中度症状,考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所 用剂量的大约一半重新开始本品治疗(参见【用法用量】)。

对于4级非感染性肺炎病例,停止本品治疗。可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。 对于3级非感染性肺炎,应中断本品治疗直至缓解至<1级。根据个体患者的临床状况,可以 按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗(参见【用法用量】)。如果再次发生3级事件, 应考虑终止本品治疗。即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。

感染

本品具有免疫抑制性,因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫,包括机会致病菌导 致的感染(参见【不良反应】)。曾在使用本品治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感 染(包括肺炎、分枝杆菌感染)、其它细菌感染和侵入性真菌感染(如曲霉菌病或念珠菌 病)、病毒感染(包括乙型肝炎病毒再激活)。少数为重度(例如导致脓毒症,呼吸衰竭或 肝衰竭)或致命性感染。

医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。在开始本品治疗前应彻底治疗已 经存在的侵入性真菌感染。服用本品时应警惕感染的症状和体征;如果诊断为感染,应迅速 开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染,应立即停 止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。

口腔溃疡

在服用本品治疗患者中曾发生口腔溃疡、口腔炎和口腔粘膜炎。在临床试验中,发生率 大约为44%-86%。4%-9%的患者报告了 3级或4级口腔炎(参见【不良反应】)。对于此类 病例,建议使用局部治疗,但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情,应避免 使用。除非诊断为真菌感染,否则不应使用抗真菌药(参见【药物相互作用】)。

肾功能衰竭事件

在本品治疗的患者中观察到肾衰病例(包括急性肾衰),有些可导致死亡。对于存在可 能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者,尤其应监测肾功能(参见“实验室检查和监 测”)。

实验室检查和监测

肾功能

本品治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告(参见【不良反应】)。建议在开始本 品治疗前监测肾功能,包括检测血尿素氮(BUN)、尿蛋白和血肌酐,并定期复查。

血糖

本品治疗患者中已有高血糖症的报告(参见【不良反应】)。建议在开始本品治疗前以 及治疗后定期检查空腹血糖。如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用,建议进行 更频繁的检查。如果可能,应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。

血脂

本品治疗患者中曾有血脂异常(包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症)的报告。建议在 开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯,之后定期检查,并建议采用适当的医学治疗进 行处理。

血液学参数

本品治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告(参见【不良 反应】)。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数,并定期复查。

药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量,应避免合并使用(参见【用法用量】和【药物相互作用】)。

当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时,建议减少本品剂量(参见【用法用量】和【药物相互作用】)。

与强效CYP3A4诱导剂合用时,建议增加本品剂量(参见【用法用量】和【药物相互作用】)。

肝功能受损

在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研宄中评估了共34名受试者单次口服 本品的安全性、耐受性和药代动力学,发现轻度(Child-Pugh A级)、中度(Child-Pugh B级) 和重度(Child-Pugh C级)肝功能受损患者的依维莫司暴露量均增加(参见【药代动力学】)。

对于重度肝功能受损(Child-Pugh C级)的晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤患者,

如果预期利益超过风险,可以减量使用本品。对于轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-PughB级)肝功能受损患者,建议降低剂量(参见【用法用量】和【药代动力学】)。

对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者,应基于治疗药物监测来 调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者,本品的起始剂 量需降低大约50%,并基于治疗药物监测来调整后续给药(参见【用法用量】“治疗药物监 测”和“剂量调整”)。

接种疫苗

在本品治疗期间应避免接种活疫苗,避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例:

鼻内流感、麻瘆、腮腺炎、风瘆、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。

对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者,在开始治疗之前应根据相应 的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。


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